+
3. Forma farmaceutica Evorel è una forma, trasparente, sistema quadrata autoadesiva transdermica (patch) di spessore 0,2 mm per applicazione alla superficie della pelle. Si compone di una matrice adesiva monostrato durante il quale 17ß estradiolo sia distribuito uniformemente. La matrice adesiva è protetta sulla superficie esterna (da vestiti ecc) da una lamina di supporto in polietilene teraphthalate, mentre la superficie adesiva del cerotto è rivestita da uno strato di poliestere (la protezione carta) che viene rimosso prima di posizionare il cerotto sulla superficie del corpo . La protezione carta ha un'incisione a forma di S, che facilita la rimozione dalla patch. • Evorel è disponibile in quattro misure corrispondenti ai quattro diverse concentrazioni: • Evorel 25 è contrassegnata 'CE25', ha una superficie di 8 cm quadrati e contiene 1,6 mg di estradiolo corrispondente ad un tasso di rilascio di 25 microgrammi di estradiolo in 24 ore. • Evorel 50 è contrassegnata 'CE50', ha una superficie di 16 cm quadrati e contiene 3,2 mg di estradiolo corrispondente ad un tasso di rilascio di 50 microgrammi di estradiolo in 24 ore. • Evorel 75 è marcato 'CE75', ha una superficie di 24 cm quadrati. e contiene 4,8 mg estradiolo corrispondente ad un tasso di rilascio di 75 microgrammi di estradiolo in 24 ore. • Evorel 100 è marcato 'CE100', ha una superficie di 32 cm quadrati. e contiene 6,4 mg di estradiolo corrispondente ad una velocità di rilascio di 100 microgrammi di estradiolo in 24 ore. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Terapia ormonale sostitutiva (HRT) per i sintomi da carenza estrogenica in donne in peri - e post-menopausa. Evorel 50, 75 e solo 100: Prevenzione dell'osteoporosi nelle donne in post-menopausa ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicato per, altri farmaci autorizzati per la prevenzione dell'osteoporosi. (Vedere paragrafo 4.4) L'esperienza nel trattamento di donne di età superiore a 65 anni è limitata. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Evorel è una patch HRT con soli estrogeni applicato sulla pelle due volte alla settimana. Per iniziare e continuare il trattamento dei sintomi della menopausa, la più bassa dose efficace per la durata più breve (vedere anche paragrafo 4.4) dovrebbe essere usato. Il trattamento dei sintomi da carenza estrogenica La terapia deve essere iniziata con una Evorel 50 patch (la consegna di 50 microgrammi di estradiolo / 24 ore) e la dose regolata dopo il primo mese, se necessario, a seconda dell'efficacia e segni di over-oestrogenisation (ad esempio, tensione mammaria). Per la terapia di mantenimento deve essere utilizzata la dose minima efficace; una dose massima di 100 microgrammi di estradiolo / 24 ore non deve essere superata. Evorel 50, 75, 100 Prevenzione dell'osteoporosi post-menopausale La terapia deve essere iniziata con Evorel 50. La dose può essere regolata a seconda dell'efficacia e segni di over-oestrogenisation (ad esempio, tensione mammaria). Si noti, tuttavia, che l'efficacia di Evorel 25 per la prevenzione di osteoporosi post-menopausa non è stata dimostrata. Per la terapia di mantenimento, la più bassa dose efficace deve essere utilizzato. Una dose di 100micrograms di estradiolo / 24 ore non deve essere superata. Per le donne con un progesterone utero intatto normalmente dovrebbe essere aggiunto al Evorel per la prevenzione degli effetti avversi dell'endometrio, quali iperplasia e il cancro. Il regime può essere ciclica o sequenziale continua. Solo progestinici approvato per aggiunta al trattamento con estrogeni può essere prescritto (ad esempio per via orale noretisterone, 1mg / die o medrossiprogesterone acetato, 2.5mg / die) e dovrebbe essere aggiunto per almeno 12-14 giorni al mese / 28 cicli al giorno. A meno che non ci sia una precedente diagnosi di endometriosi, non si consiglia di aggiungere un progestinico nelle donne isterectomizzate. Una guida su come iniziare la terapia: Le donne in post-menopausa attualmente non in terapia ormonale sostitutiva possono iniziare Evorel in qualsiasi momento. Peri-menopausa le donne che stanno ancora avendo cicli mestruali regolari e non sono attualmente in terapia ormonale sostitutiva dovrebbe iniziare Evorel entro 5 giorni dall'inizio di sanguinamento. donne in peri-menopausa con cicli mestruali irregolari, per i quali è stata esclusa la gravidanza, può iniziare Evorel in qualsiasi momento. Il passaggio da altri HRT Il passaggio da un altro terapia con soli estrogeni nelle donne in post-menopausa per Evorel può verificarsi in qualsiasi momento. Le donne su un continuo regime combinato che desiderano passare da un'altra estrogeni per Evorel possono farlo in qualsiasi momento. Donne in un regime sequenziale ciclico o continuo desiderano passare da una sequenza di preparazione HRT combinata per Evorel possono farlo al termine di un ciclo di terapia corrente o dopo un giorno 7 ormone intervallo libero. Modo di somministrazione Evorel deve essere applicato sulla pelle appena viene rimosso dalla confezione. siti di applicazione consigliati sono su asciutto, sano, pelle pulita, intatta e ogni applicazione dovrebbe essere fatto per una superficie leggermente diverso di pelle sul tronco sotto il punto vita. Evorel non deve essere applicato su o in prossimità del seno. Evorel dovrebbe rimanere al suo posto durante il bagno e la doccia. Se dovesse cadere durante il bagno o la doccia il paziente deve attendere che la vasodilatazione cutanea cessa prima di applicare una patch di sostituzione per evitare potenziali eccessivo assorbimento. Se un cerotto cadere in altri momenti dovrebbe essere sostituito immediatamente. I pazienti possono essere avvisati di usare l'olio di bambino per contribuire a rimuovere qualsiasi gomma / colla che possono rimanere sulla loro pelle dopo la rimozione del cerotto. Se il paziente dimentica di cambiare patch, dovrebbero cambiare il più presto possibile e applicare quello successivo al tempo normale. Tuttavia, se è quasi tempo per la prossima patch, il paziente deve saltare la dose saltata e tornare alla loro normale orario. Solo cerotto deve essere applicato alla volta. Vi è una maggiore probabilità di sanguinamento break-through e spotting quando una patch non viene sostituito al tempo normale. Evorel non è indicato nei bambini. I dati sono insufficienti per quanto riguarda l'uso di Evorel negli anziani (& gt; 65 anni). Via di somministrazione Noto, attuale o passato o sospetto cancro al seno Noti o sospetti tumori maligni estrogeno-dipendenti (ad esempio carcinoma endometriale) o pre-maligne dei tumori (ad esempio, non trattata atipici iperplasia endometriale) sanguinamento genitale non diagnosticate idiopatica precedente o corrente tromboembolismo venoso (trombosi venosa profonda, embolia polmonare), passato arteriosa malattia in fase attiva o recente trombo-embolica (ad esempio cerebrovascolare incidente, angina, infarto del miocardio) malattia epatica acuta, o di una storia di malattia epatica, purché test di funzionalità epatica non siano tornati alla normalità condizioni trombofilici noti (ad esempio la proteina C, proteina S o carenza di antitrombina vedere paragrafo 4.4). Ipersensibilità nota ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso Per il trattamento dei sintomi della menopausa, la terapia ormonale sostitutiva deve essere iniziata solo per i sintomi che incidono negativamente la qualità della vita. In tutti i casi, un'attenta valutazione dei rischi e benefici deve essere effettuata almeno una volta all'anno e la TOS deve essere continuata solo fino a quando i benefici superano i rischi. Prove relative ai rischi associati con HRT nel trattamento della menopausa prematura è limitata. A causa del basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, tuttavia, l'equilibrio dei benefici e dei rischi per queste donne può essere più favorevole rispetto alle donne più anziane. Prima di iniziare o ri-istituendo la terapia ormonale sostitutiva, una anamnesi personale e familiare dovrebbe essere presa. Fisica (compresi pelvico e mammario) esame dovrebbe guidare da questa e dalle controindicazioni e le avvertenze per l'uso. Durante il trattamento, controlli periodici sono raccomandati di natura e frequenza adattate a ciascuna donna. Le donne devono essere informate quali cambiamenti nel loro seno devono essere segnalati al proprio medico o infermiere (vedi 'Il cancro al seno' di seguito). Le indagini, tra cui la mammografia, devono essere eseguite conformemente alle procedure di screening attuali, modificato per le esigenze cliniche del singolo. Condizioni che necessitano di supervisione Se una delle seguenti condizioni sono presenti, si sono verificati in precedenza, e / o sono stati aggravata durante la gravidanza o un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere attentamente sorvegliato. Si deve tenere in considerazione che tali condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con Evorel, in particolare: Leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi Una storia di, o fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedi sotto) Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, ad esempio 1 ° ereditarietà gradi per il cancro al seno disturbi epatici (ad esempio adenoma epatico) Il diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare Emicrania o (grave) mal di testa Lupus eritematoso sistemico. Una storia di iperplasia endometriale (vedere di seguito) Condizioni che richiedono un monitoraggio durante la terapia con estrogeni: • Gli estrogeni possono causare ritenzione di liquidi. La disfunzione cardiaca o renale deve essere attentamente osservato • disturbi o lieve compromissione della funzionalità epatica • Storia di ittero colestatico • ipertrigliceridemia preesistente. Rari casi di importanti aumenti dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite sono stati riportati con la terapia estrogenica in questa condizione Ragioni per una immediata sospensione della terapia: La terapia deve essere interrotta nel caso in cui una controindicazione viene scoperto e nelle seguenti situazioni: • ittero o deterioramento della funzione epatica • Aumento significativo della pressione arteriosa • Insorgenza di cefalea di tipo emicranico Nelle donne con utero intatto il rischio di iperplasia e carcinoma endometriale aumenta quando gli estrogeni vengono somministrati da soli per periodi prolungati. L'aumento del rischio di carcinoma endometriale tra gli utenti con estrogeni da soli varia da 2 a 12 volte maggiore rispetto ai non-utenti, a seconda della durata del trattamento e la dose di estrogeni (vedere paragrafo 4.8). Dopo l'interruzione del trattamento, il rischio può rimanere elevato per almeno 10 anni. La terapia di estrogeni solo da 1 a 5 anni nelle donne con un utero è stato stimato ad aumentare il rischio di cancro dell'endometrio 3 volte (da un rischio di vita di base di circa il 3% per una donna di età compresa tra i 50 anni), con effetti persistente per diversi anni dopo l'estrogeno è fermato. L'aggiunta di un progestinico per 12 14 giorni per ciclo o terapia / progestinici continua combinata di estrogeni nelle donne non isterectomizzate, riduce notevolmente tale rischio. Sebbene il trattamento progestinico per almeno 10 giorni per ciclo riduce il rischio di iperplasia endometriale, che può essere un precursore del cancro dell'endometrio, 12-14 giorni per ciclo si raccomanda di massimizzare la protezione endometriale. Tali un estrogeno sequenziale / estrogeno-progestinici risultati di regime in sanguinamento ciclico nella maggior parte delle donne. Per Evorel 75 e 100 non è stata studiata la sicurezza endometriale di progestinici aggiunto. L'emorragia da rottura e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall'inizio della terapia, o continuano dopo il trattamento è stato interrotto, il motivo dovrebbe essere studiata, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell'endometrio. la stimolazione estrogenica non bilanciata può portare alla premaligna o la trasformazione maligna di foci residui di endometriosi. Pertanto, l'aggiunta di un progestinico alla terapia sostitutiva estrogeni deve essere considerata nelle donne che hanno subito isterectomia per endometriosi se sono noti per avere l'endometriosi residua. La prova generale suggerisce un aumento del rischio di cancro al seno nelle donne che assumono combinata estrogeno-progesterone e, eventualmente, anche con soli estrogeni, che dipende dalla durata della terapia ormonale sostitutiva. In combinazione terapia estro-progestinica. Il controllato con placebo, randomizzato studio (femminile Health Initiative (WHI), e studi epidemiologici sono coerenti nella ricerca di un aumento del rischio di cancro al seno nelle donne che assumono combinata estrogeno-progesterone per HRT che diventa evidente dopo circa 3 anni (vedere paragrafo 4.8) . Lo studio WHI ha trovato alcun aumento del rischio di cancro al seno nelle donne isterectomizzate con soli estrogeni. Studi osservazionali hanno riportato per lo più un piccolo aumento del rischio di cancro al seno diagnosticato che è inferiore a quello trovato in utilizzatori di combinazioni estro-progestinici (vedere paragrafo 4.8). L'eccesso di rischio si manifesta entro pochi anni di utilizzo, ma ritorna al basale nel giro di pochi (al massimo cinque) anni dopo l'interruzione del trattamento. HRT, specialmente il trattamento combinato estro-progestinico, aumenta la densità delle immagini mammografiche che può interferire negativamente nell'individuazione radiologica del tumore al seno. Il cancro ovarico è molto più rara di cancro al seno. L'evidenza epidemiologica da una grande meta-analisi suggerisce un leggero aumento del rischio nelle donne che assumono estrogeni solo o in combinazione terapia ormonale sostitutiva estro-progestinica, che si manifestano entro 5 anni di utilizzo e diminuisce nel tempo dopo l'arresto. Alcuni altri studi, tra cui il WHI, studio suggeriscono che l'uso di TOS combinate può essere associato ad un rischio simile o leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8). La TOS è associata con un maggior rischio relativo di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Uno studio randomizzato controllato e studi epidemiologici hanno trovato una due o tre volte più alto rischio per gli utenti rispetto ai non utilizzatori. Per i non-utenti, si stima che il numero di casi di TEV che si verificano nel corso di un periodo di 5 anni è di circa 3 per 1000 donne di età compresa tra 50-59 anni e 8 per 1000 donne di età compresa 60-69 anni. Si stima che in donne sane che fanno uso di terapia ormonale sostitutiva combinata per via orale per 5 anni, il numero di casi addizionali di TEV nel corso di un periodo di 5 anni sarà compreso tra 2 e 6 (stima migliore = 4) per 1000 donne di età compresa tra 50-59 anni e tra i 5 e 15 (miglior stima = 9) per 1000 donne di età compresa tra 60-69 anni. Il verificarsi di tale evento è più probabile nel primo anno di TOS che in seguito. fattori di rischio generalmente riconosciuti per la tromboembolia venosa includono una storia personale o una storia familiare, l'uso di estrogeni, l'età avanzata, obesità grave (BMI & gt; 30 kg / m 2), periodo di gravidanza / post-partum, il cancro e lupus eritematoso sistemico (LES). Non vi è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nel tromboembolismo venoso. I pazienti con una storia di tromboembolismo venoso o stati trombofilici accertati hanno un aumentato rischio di tromboembolismo venoso. HRT può aggiungere a questo rischio. la storia personale o familiare di tromboembolismo o di aborto spontaneo ricorrente deve essere indagata al fine di escludere una predisposizione alla trombosi. Fino ad una valutazione completa dei fattori trombofilici è stato fatto o iniziato un trattamento anticoagulante, l'uso di terapia ormonale sostitutiva in tali pazienti deve essere considerato come controindicato. Le donne già in trattamento con anticoagulanti richiedono un'attenta valutazione del rapporto beneficio-rischio della TOS. Il rischio di tromboembolia venosa può essere temporaneamente aumentato in caso di prolungata immobilizzazione, traumi o interventi chirurgici importanti. Come in tutti i pazienti post-operatorie, l'attenzione scrupolosa dovrebbe essere data alle misure di prevenzione della TEV dopo l'intervento chirurgico. Dove l'immobilizzazione prolungata a seguire interventi di chirurgia elettiva, particolarmente addominale o chirurgia ortopedica agli arti inferiori, si dovrebbe considerare la sospensione temporanea della terapia ormonale sostitutiva da 4 a 6 settimane prima, se possibile. Il trattamento non deve essere ripresa fino a quando la donna è completamente mobilitato. Se sviluppa una tromboembolia venosa dopo l'inizio della terapia, il farmaco deve essere interrotto. I pazienti devono essere raccomandato di contattare immediatamente i loro medici quando sono a conoscenza di un potenziale sintomo tromboembolico (ad esempio, gonfiore doloroso di una gamba, improvviso dolore al petto, dispnea). La malattia coronarica (CAD) Non ci sono prove da studi randomizzati controllati di protezione contro l'infarto miocardico nelle donne con o senza CAD che hanno ricevuto combinata estro-progestinica o estrogeni solo terapia ormonale sostitutiva esistente. Estrogeno-solo: i dati randomizzati e controllati non hanno trovato un aumento del rischio di CAD nelle donne isterectomizzate con terapia con soli estrogeni. In combinazione estro-progestinica terapia: Il rischio relativo di CAD durante l'uso di terapia ormonale sostitutiva combinata estro-progestinica è leggermente aumentata. Il rischio assoluto di CAD è fortemente dipendente dall'età. Il numero di casi extra di CAD a causa di uso di estrogeni-progesterone è molto basso nelle donne sane vicine alla menopausa, ma aumenterà con l'età più avanzata Un ampio studio clinico randomizzato (WHI) trovato, come risultato secondario, un aumentato rischio di ictus ischemico in donne sane durante trattamento con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato (MPA). Per le donne che non fanno uso di terapia ormonale sostitutiva, si stima che il numero di casi di ictus che si verificano nel corso di un periodo di 5 anni è di circa 3 per 1000 donne di età compresa tra 50-59 anni e 11 per 1000 donne di età compresa 60-69 anni. Si stima che per le donne che fanno uso di estrogeni coniugati e MPA per 5 anni, il numero di casi aggiuntivi sarà compreso tra 0 e 3 (miglior stima = 1) per 1000 donne di 50-59 anni e tra 1 e 9 (miglior stima = 4) per 1000 utenti di età compresa tra 60-69 anni. Non è noto se l'aumento del rischio si estende anche ad altri prodotti HRT. In combinazione estro-progestinica e terapia con soli estrogeni sono associati ad un aumento fino a 1,5 volte del rischio di ictus ischemico. Il rischio relativo non cambia con l'età o il tempo dal momento che la menopausa o la durata di utilizzo. Tuttavia, poiché il rischio di base di ictus è fortemente dipendente dall'età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che fanno uso di terapia ormonale sostitutiva aumenta con l'età. Gli estrogeni aumentano legante della tiroide globulina (TBG), che porta ad un aumento in circolo dell'ormone tiroideo totale, misurato dallo iodio legato alle proteine (PBI), i livelli di T4 (metodo su colonna o dosaggio radioimmunologico) o livelli di T3 (via radio-immunologico). La captazione di T3 è diminuito, riflettendo l'aumento di TBG. Le concentrazioni di T4 e T3 liberi sono invariati. Altre proteine leganti possono essere aumentate nel siero, cioè corticoidi globulina legante (CBG), gli ormoni sessuali globulina legante (SHBG) che porta ad un aumento dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali, rispettivamente. Le concentrazioni degli ormoni liberi o biologicamente attivi sono invariati. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno / renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina). Occasionalmente può verificarsi cloasma, soprattutto nelle donne con una storia di cloasma gravidico. Le donne con tendenza al cloasma devono ridurre al minimo l'esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette durante il trattamento con la terapia ormonale sostitutiva. HRT non migliora la funzione cognitiva. Vi è qualche evidenza di aumento del rischio di probabile demenza in donne che iniziare a utilizzare combinata continua o base di soli estrogeni dopo l'età di 65. Evorel non deve essere utilizzato per la contraccezione. Le donne in età fertile devono essere avvisate di utilizzare metodi contraccettivi non ormonali per evitare la gravidanza. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Il metabolismo degli estrogeni (e progestinici) può essere aumentato dall'uso concomitante di sostanze note per indurre gli enzimi che metabolizzano i farmaci, particolarmente il citocromo P450, come gli anticonvulsivanti (ad esempio, fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e anti-infettivi (ad esempio, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz) e anche bosentan. Ritonavir e nelfinavir, sebbene siano noti come forti inibitori, presentano, al contrario proprietà inducenti quando usati in concomitanza con ormoni steroidei. Le preparazioni erboristiche contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono aumentare il metabolismo degli estrogeni (e progestinici). Con la somministrazione transdermica, l'effetto di primo passaggio nel fegato viene evitato e quindi gli estrogeni transdermici (e progestinici) possono essere meno influenzati dagli induttori enzimatici rispetto agli ormoni per via orale. Clinicamente, un aumentato metabolismo degli estrogeni (e progestinici) può portare ad effetti e cambiamenti nel profilo di sanguinamento uterino è diminuito. Contenenti estrogeni contraccettivi orali hanno dimostrato di ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina quando co-somministrato, a causa di induzione della glucuronidazione della lamotrigina. Questo può ridurre il controllo delle crisi. Sebbene il potenziale interazione tra la terapia ormonale sostitutiva contenente estrogeni e lamotrigina non è stato studiato, si prevede che esiste un'interazione simile, che può portare ad una riduzione sequestro di controllo tra le donne che assumono entrambi i farmaci insieme. Pertanto, un aggiustamento della dose di lamotrigina può essere necessario. 4.6 Gravidanza e allattamento Evorel non è indicato durante la gravidanza. In caso di gravidanza durante l'utilizzo di Evorel, il trattamento deve essere sospeso immediatamente. Non ci sono dati clinici relativi a gravidanze esposte. Gli studi sugli animali non hanno mostrato tossicità riproduttiva. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici relativi esposizioni fetali involontarie a combinazioni di estrogeni (e progestinici) non indicano effetti teratogeni o fetotossici. Evorel non è indicato durante l'allattamento. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Nell'uso normale, Evorel non ci si aspetterebbe di avere alcun effetto sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati La sicurezza di Evorel è stata valutata in 2584 soggetti che hanno partecipato a 15 studi clinici e hanno ricevuto almeno una somministrazione di Evorel. Ai soggetti è stato chiesto anche di segni e sintomi sito di applicazione in 8 dei 15 studi clinici (n = 1739 soggetti). Sulla base dei dati di sicurezza provenienti da questi studi clinici, il più comunemente riportati (≥5% di incidenza) reazioni avverse (ADR) erano (con incidenza%): eruzioni cutanee al sito di applicazione (20,8%), prurito al sito di applicazione (19,8%), sito di applicazione eritema (8,5%), cefalea (7,8%), e il dolore al seno (6,6%). Compresi i suddetti ADR, la seguente tabella mostra le ADR che sono stati segnalati con l'uso di Evorel sia da studi clinici o post-marketing esperienze. Le categorie di frequenza visualizzati utilizzano la seguente convenzione: Molto comune (≥1 / 10); comune (≥1 / 100 a & lt; 1/10); non comuni (≥1 / 1.000 a & lt; 1/100); rari (≥1 / 10.000 a & lt; 1 / 1.000); molto raro (& lt; 1 / 10.000); e non nota (non può essere definita sulla base dei dati degli studi clinici disponibili). Reazioni avverse da farmaco Infezioni e infestazioni Altre reazioni avverse sono state riportate in associazione al trattamento con estrogeni / progestinici: • Malattia della cistifellea. • della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, • Vascolare porpora. • Probabile demenza di età superiore ai 65 (vedere paragrafo 4.4). Effetti indesiderati gravi associati con l'uso di terapia ormonale sostitutiva sono menzionati anche nella sezione 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso Secondo le prove di un gran numero di studi epidemiologici e uno studio randomizzato, controllato con placebo, iniziativa di salute delle donne (WHI), il rischio complessivo di cancro al seno aumenta con l'aumentare della durata d'uso HRT in utilizzatrici in atto o recenti. Un fino a 2 volte maggiore rischio di avere il cancro al seno diagnosticato è riportato nelle donne che assumono la terapia combinata estro-progestinica per più di 5 anni. Per estrogeni più progestinici TOS combinata, numerosi studi epidemiologici hanno riportato un rischio complessivo più elevato di tumore al seno che con soli estrogeni. I risultati del più grande studio controllato con placebo, randomizzato (WHI-studio) e il più grande studio epidemiologico (MWS) sono presentati qui di seguito: Million Women Study stimato rischio aggiuntivo di cancro al seno dopo l'uso di 5 anni Fascia d'età (anni) Ulteriori casi per 1000 non hanno mai usato di HRT nel corso di un periodo di 5 anni * 2 * 2 Tratto da tassi di incidenza di base nei paesi sviluppati. # Rapporto di rischio complessivo. Il rapporto rischio non è costante, ma aumenta all'aumentare della durata dell'uso. Nota: dal momento che l'incidenza naturale di cancro al seno differisce da paese dell'UE, il numero di casi addizionali di cancro al seno differisce da paese dell'UE; il numero di casi addizionali di cancro al seno cambierà anche in proporzione. US studi WHI - rischio aggiuntivo di cancro al seno dopo l'uso di 5 anni Fascia d'età (anni) Incidenza per 1000 donne in braccio placebo in 5 anni Rapporto & amp rischio; 95% CI Ulteriori casi per 1000 utenti HRT oltre 5 anni (95% CI) solo CEE estrogeni CEE + MPA estrogeni & amp; progestinici § * Studio WHI 3 in donne senza utero, che non ha mostrato un aumento di cancro al seno. § Quando l'analisi è stata ristretta alle donne che non avevano utilizzato la terapia ormonale sostitutiva prima dello studio non vi era alcun aumento del rischio evidente durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni il rischio era più alto rispetto ai non utilizzatori. Nelle donne con utero intatto, il rischio di iperplasia endometriale e carcinoma endometriale aumenta con l'aumentare della durata d'uso di estrogeni non contrastati. Secondo i dati di studi epidemiologici, la migliore stima del rischio è che per le donne che non utilizzano la terapia ormonale sostitutiva, circa 5 ogni 1000 sono tenuti ad avere diagnosi di carcinoma endometriale di età compresa tra 50 e 65. A seconda della durata della dose di trattamento e di estrogeni tra , l'aumento del rischio di carcinoma endometriale tra gli utenti di estrogeni non bilanciati, varia da 2 a 12 volte maggiore rispetto ai non utilizzatori. L'aggiunta di un progestinico alla terapia con soli estrogeni riduce di molto questo aumento del rischio. Nei Million Women Study l'uso di cinque anni di TOS combinata (sequenziale o continuo) non ha aumentato il rischio di cancro endometriale (RR di 1,0 (0,8-1,2)). L'utilizzo di soli estrogeni o terapia ormonale sostitutiva combinata estro-progestinica è stata associata ad un lieve aumento del rischio di avere il cancro ovarico diagnosi (vedere paragrafo 4.4). Una meta-analisi di 52 studi epidemiologici ha riportato un aumento del rischio di cancro ovarico nelle donne che attualmente utilizzano la terapia ormonale sostitutiva rispetto alle donne che non hanno mai usato la terapia ormonale sostitutiva (RR 1.43, 95% CI 1,31-1,56). Per le donne di età compresa tra 50 a 54 anni di prendere 5 anni di terapia ormonale sostitutiva, questo si traduce in circa 1 caso in più per 2000 utenti. Nelle donne di età compresa tra 50 a 54 che non stanno prendendo la terapia ormonale sostitutiva, circa 2 donne nel 2000 saranno con diagnosi di cancro ovarico nel corso di un periodo di 5 anni. Gli eventi avversi che sono stati riportati in associazione al trattamento con estrogeni / progestinici: Tromboembolismo venoso, cioè gamba profonda o trombosi venosa pelvica ed embolia polmonare, è più frequente tra gli utenti ormone HRT che tra i non utilizzatori. Per ulteriori informazioni si veda la Sezione 4.3 Controindicazioni e 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego. Segnalazione di sospette reazioni avverse Segnalazione sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette costante monitoraggio del rapporto rischi / benefici del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali sospette reazioni avverse attraverso la Yellow Card Scheme a: www. mhra. gov. uk/yellowcard. In virtù della modalità di somministrazione di Evorel, sovradosaggio è improbabile, ma gli effetti possono eventualmente essere invertito la rimozione del cerotto. I sintomi più comunemente osservati di sovradosaggio con terapia estrogenica sono dolore al seno o di tenerezza, nausea, vomito e sanguinamento svolta, crampi addominali e gonfiore. Non esiste un antidoto specifico e il trattamento deve essere sintomatico. 5. Proprietà farmacologiche 5.1 Proprietà farmacodinamiche codice ATC: G03CA03 Il principio attivo, estradiolo sintetico, è chimicamente e biologicamente identico all'estradiolo endogeno umano. Esso sostituisce la perdita di produzione di estrogeni nelle donne in menopausa, e allevia i sintomi della menopausa. Per Evorel 50, 75 e 100: Gli estrogeni prevengono la perdita di massa ossea dopo la menopausa o dopo ovariectomia. Clinical Trial informazioni: Sollievo dei sintomi della menopausa è stato raggiunto in misura simile durante le prime settimane di trattamento con Evorel 50 e Evorel 100. Prevenzione dell'osteoporosi Per Evorel 50, 75 e 100: La carenza estrogenica in menopausa è associata con l'aumento del turnover osseo e il declino della massa ossea. L'effetto degli estrogeni sulla densità minerale ossea (BMD) è dose-dipendente; la relazione non è tuttavia lineare. Protezione sembra essere efficace a patto che il trattamento è continuato. Dopo l'interruzione della terapia ormonale sostitutiva, la massa ossea si perde a un tasso simile a quello delle donne non trattate. L'evidenza dallo studio WHI e studi di meta-analisi mostra che l'uso corrente di terapia ormonale sostitutiva, da solo o in combinazione con un progestinico - dato alle donne prevalentemente sane - riduce il rischio di anca, vertebrali, e altre fratture osteoporotiche. HRT può anche prevenire le fratture in donne con bassa densità ossea e / o osteoporosi conclamata, ma l'evidenza di ciò è limitato. In uno studio clinico di due anni di durata a confronto Evorel 50 e 100 a placebo, l'aumento della colonna lombare densità minerale ossea (BMD) con Evorel 50 era 4,46 ± 4,04% (media ± SD). Con Evorel 100, il guadagno della densità ossea della colonna lombare è stato 5,93 ± 4,34%. La percentuale di donne che hanno mantenuto o acquisito BMD nella colonna lombare con Evorel 50 era 84% e con Evorel 100, 92,5%. Evorel ha avuto anche un effetto sulla BMD. L'aumento della BMD del collo del femore con Evorel 50 era 1,26 ± 2,86% e con Evorel 100, 1,61 ± 0,53%. La percentuale di donne che tengono o guadagnando BMD del collo del femore è stato il 65 e il 63,5% rispettivamente. In totale dell'anca, l'aumento della densità minerale ossea era 2,17 ± 2,33% con Evorel 50 e 2.82 ± 0.51% con Evorel 100. La percentuale di donne che tengono o guadagnando la BMD nella totale dell'anca è stata rispettivamente del 93 e 82,5%,. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Il emiidrato estradiolo della patch è ripreso attraverso la pelle come estradiolo. L'estradiolo viene metabolizzato principalmente nel fegato di estrone, che ha debole attività estrogenica. Estrone o è coniugato con acido glucuronico o solforico o riconvertito in estradiolo. Coniugati sono escreti principalmente dai reni. In contrasto con preparazioni orali, il rapporto estradiolo / estrone sull'uso di Evorel è nell'intervallo fisiologico sotto 2, simile a quella delle donne in pre-menopausa. Estradiolo circola nel sangue legato a ormone sessuale globulina legante (35-45%) e l'albumina (60-65%). L'estradiolo viene metabolizzato principalmente nel fegato dal sistema enzimatico P450. (Vedere paragrafo 4.5 Interazioni). A causa della somministrazione transdermica, non vi è alcun evidente effetto di primo passaggio. parametri farmacocinetici per le quattro dimensioni di patch Evorel sono riportati nella seguente tabella. 5.3 Dati preclinici di sicurezza effetti preclinici sono stati osservati ad esposizioni considerate sufficientemente in eccesso rispetto all'esposizione massima nell'uomo, o erano collegati a un effetto farmacologico esagerato, o sono state correlate a differenze tra le specie per quanto riguarda ormonale regolazione / metabolismo e indicano una scarsa rilevanza clinica. Non sono stati condotti studi con irritazione cutanea nei conigli e prove di sensibilizzazione cutanea nelle cavie. Gli studi dimostrano che il cerotto transdermico estradiolo è un irritante e che l'estradiolo contribuisce al potere irritante. Si riconosce che gli studi di test sui conigli over-predicono irritazione della pelle che si verifica negli esseri umani. Il test di sensibilizzazione cutanea mostra che Evorel non è un sensibilizzante della pelle. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti polimero acrilico adesivo (Duro-Tak 387-2287) Gomma di guar (meyprogat 90) Hostaphan MN19 (film in poliestere - rimosso prima dell'applicazione) 24 mesi per il prodotto come confezionate per la vendita. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Non conservare a temperatura superiore ai 25 ° C. Evorel deve essere tenuto lontano dalla portata dei bambini e animali domestici. 6.5 Natura e contenuto della confezione Ogni formato cerotto Evorel è presentato in un sacchetto protettivo sigillato. Le buste sono confezionate in una scatola di cartone. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione titolare dell'autorizzazione 7. Marketing 50 -100 Holmers Farm Way 8. Marketing numero di autorizzazione (s) Evorel 25 PL 00242/0293 Evorel 50 PL 00242/0223 Evorel 75 PL 00242/0294 Evorel 100 PL 00242/0295 9. Data della prima autorizzazione / rinnovo dell'autorizzazione 1 NOVEMBRE 1995
No comments:
Post a Comment